Pharmacological Profile of Celecoxib, a Specific Cyclooxygenase-2 Inhibitor

Summary

The pharmacological profile of celecoxib (CAS 169590-42-5, SC-58635), a specific cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitor, was investigated. Celecoxib inhibited COX-2-mediated prostaglandin E₂ (PGE₂) production in human dermal fibroblasts (IC₅₀ = 91 nmol/l), whereas it was a weak inhibitor of COX-1-mediated PGE₂ production in human lymphoma cells (IC₅₀ = 2800 nmol/l). In in vivo studies, the effects of celecoxib were compared with those of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in acute rat models of hyperalgesia and pyrexia. Celecoxib abrogated carrageenan-induced hyperalgesia in the hind paw accompanied by a decrease in PGE₂ content in paw exudates and cerebrospinal fluid in a dose-related manner, with an ED₃₀ = 0.81 mg/kg. Its analgesic potency was comparable to those of NSAIDs. In lipopolysaccharide-induced pyrexia, the antipyretic potency of celecoxib was equal to that of NSAIDs. On the other hand, in a gastric toxicity study in rats, single oral administration of celecoxib had no effect on gastric mucosa or mucosal PGE₂ content at doses up to 200 mg/kg. Additionally, celecoxib did not inhibit thromboxane B₂ production of calcium ionophore-stimulated peripheral blood of rats or arachidonic acid-induced aggregation of human platelets. These findings suggest that celecoxib might be a safe and effective alternative to NSAIDs for clinical use.

Zusammenfassung

Pharmakologisches Profil des spezifischen Cyclooxygenase-2-Inhibitors Cele-coxib

Das pharmakologische Profil von Cele-coxib (CAS 169590-42-5, SC-58635), einem spezifischen Cyclooxygenase-2-Inhi-bitor, wurde untersucht. Celecoxibhemmte die COX-2-vermittelte Prostaglandin E₂-Produktion in menschlichen Hautfibroblasten (IC₅₀ = 91 nmol/l), unterdrückte jedoch nur schwach die COX-2-vermittelte Prostaglandin E₂ (PGE₂)-Produktion in menschlichen Lymphom-zellen (IC₅₀ = 2800 nmol/l). In vivo - in akuten Hyperalgesie- und Pyrexie-Modellen an Ratten - wurden die Wirkungen von Celecoxib mit denjenigen nichtsteroidaler Entzündungshemmer verglichen. Celecoxib hemmte auf dosisabhängige Weise die Carrageenan-induzierte Hyperalgesie in der Hinterpfote, die mit einer Abnahme der PGE₂-Konzentration im Pfotenexsudat und der Zerebrospinalflüssigkeit einherging (ED₃₀ = 0.81 mg/kg). Die analgetische Wirksamkeit war der-jeniger der NSAIDs vergleichbar. Bei der Lipopolysaccharid-induzierten Pyrexie zeigte Celecoxib gleiche antipyretische Potenz wie die NSAIDs. Dagegen zeigte Celecoxib in einer Untersuchung zur gastrischen Toxizität an Ratten nach einmaliger Verabreichung in Dosen bis 200 mg/ kg keine Wirkung auf die Magenschleimhaut oder die PGE₂-Konzentration der Mukosa. Celecoxib hemmte auch nicht die Thromboxan B₂-Produktion in Calcium-Ionophor-behandeltem peripherem Blut von Ratten oder die Arachidonsäure-induzierte Aggregation menschlicher Blutplättchen. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, daβ Celecoxib eine sichere und wirksame Alternative zu NSAIDs in der klinischen Anwendung ist.

Key words

Anti-inflammatory drugs, nonsteroidal - CAS 169590-42-5 - Celecoxib - Cyclooxygenase-2 inhibitor, specific - Postaglandins - SC-58635